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突破生命科学：研发与创新
在高瓴内部会议上，当分享对生命科学领域的投资时，有合伙人笑说，如果你能活到90岁，就能活到120岁；如果能活到120岁，可能就可以永生。冯友兰老先生也有一句很有名的话，叫：“何止于米，相期于茶。”(39)在无数产业中，对人类社会影响最深远、最具基础性变革力量的，还是生命科学领域。
其实，人们对生命秘密的探索从未停止。某种程度上说，生命科学是一项古老而崭新的科学，它作为学科门类出现是在20世纪中叶，但从16世纪开始，人们就已经对生命现象展开了观察和探索，最早出现的是解剖学和生理学。我们可以预测，在生命科学领域，技术创新的周期会更长，创新的空间也会更大，未来生物科技的创新将超乎大家的想象。
持续创新的全产业链医疗
在过去的医疗行业，当人们的身体出现问题时，它的表现形式和诊断方式是有限的，一些疾病往往有一些相同的症状。如果依据症状来诊断疾病，似乎会陷入经验主义的盲目中。但其实，自然在创造人类时，留下了许多“密码”，顶级科学家正在用聪明的大脑，去探究这一条条蛛丝马迹，就像打开一张藏宝图，去解码生命演绎的“程序”或“进程”。正所谓“草蛇灰线，伏脉千里”，科学家通过分子诊断、基因检测、诊断成像、大数据等技术，按图索骥，根据疾病的成因而不仅是身体的症状来诊断和治疗疾病。人们一旦具备了精准诊断病因的能力，就能够从根本上重塑现代医疗产业。
随着社会经济水平的发展、人均收入水平的提高、人口老龄化趋势的加剧、人们健康意识的提升以及医疗保障制度的完善，医疗产业正在发生颠覆性变革，这些变革始终围绕人们不断变化的、未被满足的医疗健康需求，通过跨学科研究和科技力量的融合、产业链端的重构和创新，形成巨大的合力。特别是在生物医药和医疗行业，包括创新药、生物疫苗、药物外包研发（CRO）、专科诊疗、药品零售等细分领域，我们花了大量的时间研究和思考，比如在医疗服务领域，如何站在患者的角度，构建全方位的院前、院中、院后健康服务体系，如何运用互联网技术、远程手段打造综合的医疗解决方案；比如在药品流通领域，如何运用数字化升级等方式解决信息不对称、第三方支付和依从性问题；比如在药物研发领域，如何实现产业的分层和分级，以及如何利用人工智能技术对医疗数据进行充分解读，帮助药物研发企业加速迭代过程；此外，我们也在思考，如何在药物研发、药物流通、医疗人工智能等领域进行全产业链重塑，促进医疗产业在技术与产业、线上与线下等多个维度融合创新，让行业快速地发展。
不仅是思考，从投资角度来说，医药医疗行业具有很强的消费属性和科技属性，市场巨大，进入壁垒高，同时具有成长性、盈利性、抗周期性等特点，这些因素决定了这个行业具有非常长期的投资赛道，而且可以构建出一条又深又宽、持续创新的动态护城河。所以，在中国的产业版图中，医药医疗行业一定会占据非常重要的位置。在具体实践中，高瓴从2014年起就开始广泛支持包括PD-1创新药、外包研发／外包生产研发（CRO/CDMO）、眼科、骨科、口腔、辅助生殖、肿瘤放疗、微创外科、连锁药店、医学实验室、医疗人工智能等多个领域的创新企业，深度见证并参与了医药医疗行业发展的黄金时刻。
比如，在药物外包研发和外包生产研发领域，高瓴投资了药明康德、泰格医药、方达控股、凯莱英等多家行业领先企业，出发点就是看到了全球的医药研发产业链正在发生的重大转移，看到了国内创新药产业上下游的不断成熟。药物研发涉及诸多环节，包括药物发现、药学研究、临床前研究、临床研究等，其中药物外包研发是一个非常依赖专业性、知识性的细分行业。药物外包研发企业所提供的专业研发服务能够有效降低药企的研发成本和风险，缩短研发时间，提高研发效率，形成非常有针对性的专业化优势。随着科技手段的丰富、中国科研人员体系的成熟，药物研发的产业链正在快速地拆分重组，整个产业也更加集约和高效。这就好比二三十年前的半导体行业，行业在不断地分层细化，企业不需要自己从头去设计开发、搭建实验室、生产加工、商业化拓展，而是用产业链细分的基础设施去快速实现目标。一个团队有了一个想法，只要画一张图纸，就可以快速地在产业体系里“跑”出来产品原型，产业的创新速度将极大地加快，这对于中国的医药产业来说是非常好的创新。
以药明康德为例，这家中国规模领先、全球排名前列的小分子医药研发服务企业，主营业务包括外包研发和外包生产／外包生产研发（CMO/CDMO）业务两大类别，在药物发现、临床前研究、临床研究及生产方面均有业务布局，通过全球26个研发基地和分支机构为超过3000家客户提供各类新药的研发、生产及配套服务。药明康德曾于2007年成功登陆纽交所，由于长时期的低估值，2015年，药明康德完成私有化退市，当时，高瓴参与了其私有化历程。2018年，药明康德先后在上交所和港交所完成上市，过程中，高瓴不断加码投资。我们希望药明康德能够不断拓展其业务版图，把人工智能、大数据、自动化实验室等科技工具引入新药研发领域，继续强化整个行业的发展势头。
还有凯莱英，它是一家全球领先的、服务于新药研发和生产的一站式综合服务商。其核心业务涵盖了从新药临床早期到商业化的定制生产和技术开发等服务，与排在全球前15名的跨国制药企业中的11家建立了长期合作，核心客户包括默沙东、百时美施贵宝、诺华、艾伯维和辉瑞等。凯莱英凭借其高度专注和重视研发的经营理念，积累了非常前沿的技术能力和丰富的制药工艺。作为凯莱英的长期支持者，我们将继续推动完善旗下医疗产业平台和被投企业生态，提升凯莱英服务创新药公司的广度和深度，推动它们在小分子、核酸、生物药外包生产研发以及创新药临床研究服务等新业务领域开展深入战略合作。
对医疗领域的投资，核心在于以患者为中心，发现真正能够为医疗生态带来创新活力的长期要素。为此，我们积极探索全球的最佳实践和管理方案，把拥有150年历史的梅奥诊所医疗实践引入中国，这些实践包括按病种的先进医疗技术，医院管理的知识库、规则库、临床决策支持系统和护理流程等专业的医疗管理体系，涵盖专科医生、全科医生和护士的继续教育、培训体系和内容等。我们的最终目的是希望真正让中国的医护人员更有尊严，让中国的病人有更多选择、享受更好的服务，也让中国的医疗机构能够更加市场化。
不仅如此，我们还投资了国内最大的眼科连锁医疗机构——爱尔眼科，深耕第三方医学检验及病理诊断业务10余年的创新企业——金域医学，以及国内领先的辅助生殖综合服务商——锦欣生殖。在医疗器械领域，中国产业的快速发展也才刚刚开始，涌现了许多致力于高值器械和微创医疗的创新型企业。高瓴投资了布局最广的医疗器械平台型企业——迈瑞医疗和上海微创，还支持了专注于骨科、心血管微创、运动医学等医疗科技领域的创新企业——凯利泰，国内骨科关节植入物市场龙头厂商——爱康医疗，以及沛嘉医疗、微创心通、启明医疗等具有内生增长潜能的企业，就是希望源自中国创新的企业，能够真正满足中国患者的需求。
无论是围绕药物研发、医疗服务，还是围绕药品流通、健康管理，医疗健康企业都需要为以患者为中心的不同利益相关者创造价值，促进最佳医疗实践与核心需求的融合，帮助中国建立先进完整的医疗基础设施，从而实现整个生态的共赢。只有共赢，才能从根本上改变这个行业，让医疗行业的发展惠及每一个人。
百济神州，中国医药的“从仿到创”
对于全球飞速发展的创新药领域，我们做了长期、大量的研究。在过去的数十年间，困扰中国医药行业的痛点就是低水平、高重复的仿制药占据主流，而中国创造的新药寥寥无几。中国市场对创新药的高需求与医药创新的薄弱形成尴尬的对比。然而，事情正在发生变化。在医药研发领域，药物研发更加精准高效，概率或者巧合不再是研发成功的关键。有人将当下的中国创新医药行业比作20世纪90年代的半导体行业，随着中国医药领域改革的快速推进，中国制药企业的创新能力从原料药、低端制剂到高端制剂，“me too，me better，me best”(40)一步步进阶，中国医药行业遇到一次不可错过的重要机遇。
其实，对于中国药企来说，“从仿到创”不是信手拈来，无法一蹴而就。关键时点和关键变化不仅在于外界环境，核心还在于专注研发、专注创新。毕竟仿制药行业是靠强销售驱动的，做仿制药的核心不在于研发人员，而在于医药代表。而创新药行业是靠强创新驱动的，具有投入高、周期长、风险大的特点。成药性是创新药的独木桥，也是考验投资人的关键要素。因此，业内常用“三个十”定律来描述新药研发的艰辛：十年研发周期，十亿美元投入，低于十分之一的研发成功率，没有长期信念，无人敢为之，无人敢投之。这一特点让“投资创新药行业”成了最典型的风险投资，这也意味着，创新药行业适合有着长期耐心，并且有全产业链判断的投资人。
具体而言，在中国居民的死亡原因中，慢性病、肿瘤近年来一直位于前列，而绝大部分抗肿瘤药物只能依靠进口。因此，在中国医药研发领域，最富有里程碑意义的就是抗肿瘤药物的研发，而其中市场上最重磅的抗肿瘤药物就是PD-1抗体药。PD-1的全称是Programmed Death-1，即程序性死亡受体1，是一种存在于细胞表面的重要的免疫抑制分子。PD-1能够有效地下调免疫系统对人体自身细胞的免疫应答，通过抑制T细胞活性来避免免疫系统攻击自身细胞，即促进自身免疫耐受。而PD-1的这些功能在癌变的组织里也能在很大程度上阻止免疫系统，包括T细胞，杀死已经癌变的人体细胞（即癌细胞）。目前科学研究表明，PD-1抗体药可以有效地结合并抑制PD-1的生物功能，重新激活免疫系统，即能够使人体免疫系统，包括T细胞，有效地清除癌细胞。PD-1存在于各类实体瘤的癌变组织中，因而PD-1抗体药对于众多实体瘤适应证均有良好的药效，也成就了其在肿瘤领域作为重磅药物的稳固地位。高瓴从2014年起先后投资了目前中国排名前4名的全部4家PD-1抗体研发药企(41)，一方面源于我们扶持中国冠军级药企的决心，另一方面也源于我们对创新药领域的深度研究和前瞻性洞察。
其中，百济神州令人印象深刻。作为一家根植于中国的全球性商业化生物制药公司，百济神州致力于成为分子靶向药和肿瘤免疫药物研发领域以及商业化创新领域的全球领导者，是首家在中国和全球范围同步开展注册型临床试验的创新药企，目前已在五大洲开展了临床试验，也是国内首家在纳斯达克和港交所双重上市的生物制药公司。立足于自身扎实的生物医药研发功底，百济神州现已成为一家涵盖研究、临床开发、生产及商业化的全面发展型企业。
百济神州成立于2010年，早期也经历过资金匮乏、无人投资的困境。高瓴作为覆盖企业全生命周期的投资机构，对百济神州不是“送一程”，而是“陪全程”。2014年11月，百济神州完成7500万美元A轮融资；2015年4月，百济神州完成9700万美元B轮融资，两轮融资中高瓴都是领投方；接着，2016年2月，百济神州在纳斯达克IPO（首次公开募股）；2016年11月，百济神州以公开发售股票的方式募集资金2.12亿美元；2017年8月，百济神州公开募集1.9亿美元；2018年1月，百济神州再次公开募集8亿美元；2018年8月百济神州在港交所第二次上市；2020年7月，高瓴作为锚定投资人，对百济神州追加10亿美元投资，其他几个股东跟进，百济神州共融资20.8亿美元，创造了全球生物医药历史上最大的一笔股权融资，高瓴的10亿美元也成为全球生物医药史上最大的一笔投资。在百济神州创立至今的10年间，高瓴共计参与和支持了百济神州的8轮融资，是百济神州在中国唯一的全程领投投资人。
业界常说，投资生物医药公司是一念天堂，一念地狱，但基于长期持续的研究和对大趋势的判断，我们深知，对于抗癌药，尤其是创新型抗癌药，没有资本的长期坚决的投入，就没有最后的成功，我们希望从资金支持的角度，转变为百济神州创新事业的最紧密的合作伙伴，要么不投，要投就全力投入，全方位支持。百济神州创始人、董事长兼首席执行官欧雷强（John V. Oyler）告诉《中国企业家》杂志：“高瓴全力支持百济神州实现推进生物制药行业革新的梦想，助力百济神州在全球医药产业前沿与国际巨头竞争，这种机构投资者对创新型新兴企业的支持，在全球生物制药史上绝无仅有。”
对于百济神州而言，其强大的管理团队和卓越的科研能力是投资判断的逻辑起点。北京生命科学研究所所长、美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士王晓东博士和保诺科技公司（Bio Duro）的创始人欧雷强这对黄金搭档，一位擅长从科学的角度出发，深刻地理解产品研发；另一位擅长管理公司，了解公司的运作。而且，一位来自中国，另一位来自美国，他们联手打造的医学团队从第一天起就具有全球化视野。
在第十七届百华协会年会上，欧雷强获得“百华生物医药终身成就奖”。这是百华协会第十次颁发该奖项，也是该奖项首次颁发给非华裔人士。百华协会在颁奖词中提道：“欧雷强先生对中国生物科技制药行业的发展和全球化做出了重大贡献。在他的领导下，百济神州作为一家起源于中国的生物科技医药企业，创造了众多的‘首次’”。
在创立百济神州前，王晓东已是生物医药圈的风云人物。2004年，41岁的他凭借在细胞凋亡研究领域的杰出成就当选美国国家科学院院士，成为中国大陆20多万留学美国的人员中获此荣誉的第一人。这位生命科学界“牛人”在回国之后一直怀着一个愿望——做中国自己的创新药，是百济神州的“研发实力担当”。
此外，曾经在华尔街身经百战，担任百济神州首席战略官兼首席财务官的梁恒博士，辉瑞核心医疗大中华区前总裁、担任百济神州中国区总经理兼公司总裁的吴晓滨博士，这两位人士加入后，与王晓东博士和欧雷强共同组成了星光熠熠的创始团队，也极大地推动了百济神州的商业化进程。
在研发方面，截至2019年底，百济神州拥有1500多人的研发团队，在全球五大洲近30个国家和地区开展了50多项临床试验。百济神州在对待每一种药物的时候，都以追求“同类最佳”为目标，在公司内部设立了极高的筛选门槛，也因此放弃了多个按行业标准衡量其实非常优秀的在研项目，把精力专注于核心研发成果上。2017年，百济神州的研发费用为2.69亿美元，2018年研发费用达到6.79亿美元，2019上半年研发费用达到4.07亿美元，成为生物制药公司的“研发投入王”。目前，百济神州手握两款“大药”——替雷利珠单抗（Tislelizumab）和泽布替尼（Zanubrutinib），并具备大分子（抗体）和小分子（化学药）新药的独立自主研发能力，这在全球来看，至今都是非常少见的，哪怕是美国本土的创新医药企业也很少兼具这两种能力。从百济神州公开披露的PD-1药物——替雷利珠单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）适应证的临床数据来看，客观缓解率(42)明显高于进口产品，特别是中位随访7.85个月的完全缓解高达61.4%，这个数据表现远远好于两款进口PD-1药物——帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）。百济神州同时还具备血液肿瘤以及实体肿瘤新药的开发能力，专攻肿瘤新药和免疫治疗，我们预测后两者是未来20年全球肿瘤药物研发的核心方向，是大势所趋。2019年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。这一突破不仅是全球癌症患者的福音，也是中国新药研发的里程碑，改写了中国抗癌药“只进不出”的尴尬历史。
百济神州在创立之初的共识是：“要做就做全球最好的抗癌新药。”其对产品和临床实验的极致要求、着眼未来的战略远见，以及对中国创造和原发创新的强烈信念，都与我们“重仓中国”的决心不谋而合。因此，高瓴在投资以后，积极穿针引线，介绍梁恒博士、吴晓滨博士两位“大牛”先后加入，帮助百济神州设计恰当的股权激励机制和董事会决策机制，组建薪酬委员会，围绕临床开发和产品商业化两大战略发力点制定长远战略规划，并撮合其与全球制药巨头达成全面合作，帮助百济神州在关键时刻做出最佳选择。
其实不仅是百济神州，中国正在涌现出越来越多的创新性医药企业，特别是在国家推行药品集中采购以后，没有壁垒的普通仿制药将回归正常的利润水平，而掌握药品核心研发能力的创新药企业将获得很好的发展机遇。所以，除了百济神州以外，我们还投资支持了恒瑞医药、君实生物、信达生物、翰森制药等创新药研发企业。随着四大国产PD-1抗肿瘤药上市，中国创新药企业进入了新的发展期。
2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗注射液（Toripalimab Injection）“拓益”和信达生物的信迪利单抗注射液（Sintilimab Injection）“达伯舒”，在一个月内先后被批准上市。君实生物主攻肿瘤、自身免疫性疾病及代谢疾病，是国内领先的创新生物药公司。信达生物主要研发用于治疗肿瘤等重大疾病的单克隆抗体新药，并已建立了一条包括17个单克隆抗体新药品种的产品链，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等治疗领域。
2019年5月，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）“艾瑞卡”也被批准上市。恒瑞医药是国内抗肿瘤创新药的绝对龙头，同时还拥有麻醉药和造影剂两大核心业务。创新是恒瑞医药多年来始终坚持的重大战略，2019年恒瑞医药的研发投入达到39亿元，总额与占营收比重均创行业新高。公司的业绩10多年来连续增长，总市值也已突破5000亿元。
再看翰森制药，这家成立于1995年的制药企业，20多年来一直致力于推进中国临床需求缺口巨大的中枢神经系统、抗肿瘤、抗感染、糖尿病、消化道和心血管等领域的药物的创新发展，并且它在精神类药物市场的销售额连续5年位居国内第一。自2016年开始，高瓴成为翰森制药的第一家外部机构投资者，也是翰森制药启动上市前投资规模最大的外部机构投资者。2019年6月，翰森制药在港交所上市，成为港股医药类龙头。
我们相信，在未来将会有更多惠及全世界人民的创新药、“大药”出自中国，这是产业的巨大转折，也是中国医药行业升级的关键机遇。
“To cure sometimes，to relieve often，to comfort always.”(43)爱德华·特鲁多（Edward Trudeau）医生的这句墓志铭，鼓舞着无数的医学工作者。正因如此，生命科学的探索没有终点，需要不断探求真理和奥秘，回归人文和正义。所以，坚持研究驱动、以人为本的价值投资一旦和生命科学领域相结合，就不仅仅是一种方法论，更是一种价值观，观照生命健康，关注人类社会的长远发展。